Kollidierende Ribosomen signalisieren zellulären Stress

Vergrößern

Ribosomen, die Proteinfabriken der Zelle, sind für alle Organismen lebenswichtig. Sie binden an das Botenmolekül mRNA und fahren an ihm entlang, um den genetischen Code abzulesen und die entsprechenden Protein-Bausteine zu verknüpfen. Aber ihre Funktion geht weit über die einer reinen Produktionsstätten hinaus: Ribosomen sind auch wichtige Sensoren für zellulären Stress und setzen bei Problemen Schutzreaktionen in Gang. Ein internationales Team um Professor Roland Beckmann vom Genzentrum der LMU hat nun Schlüsselmechanismen identifiziert, wie diese Stressantwort ausgelöst wird. Über ihre Ergebnisse berichten die Forschenden im Fachmagazin Nature.

Die Proteinproduktion in Zellen reagiert sehr empfindlich auf zahlreiche Belastungen, darunter Aminosäuremangel, mRNA-Schäden oder auch virale Infektionen. Solche Stressoren beeinträchtigen das Ablesen der mRNA und können dazu führen, dass Ribosomen auf ihrem Weg steckenbleiben und miteinander kollidieren. Dies setzt die sogenannte ribotoxische Stressreaktion (RSR) in Gang, in deren Verlauf Schutzprogramme aktiviert werden, durch die der Schaden entweder behoben oder der Zelltod eingeleitet wird.

Kombination von Biochemie und Kryo-Elektronenmikroskopie

Das Protein ZAK – eine sogenannte Kinase, also ein Enzym, das andere Moleküle aktiviert, indem es eine Phosphatgruppe auf sie überträgt – spielt bei der Vermittlung der Stressreaktion eine Schlüsselrolle. Wie ZAK kollidierte Ribosomen erkennt und daraufhin die Stressreaktion auslöst, war bisher unklar. Durch die Kombination biochemischer Analysen und Kryo-Elektronenmikroskopie konnten die Forschenden nun nachweisen, dass Ribosomen-Kollisionen tatsächlich das primäre Aktivierungssignal von ZAK darstellen. Die Forschenden zeigen, wie ZAK an die Ribosomen rekrutiert wird und welche strukturellen Merkmale kollidierter Ribosomen ZAK erkennen muss, um aktiviert zu werden: Wechselwirkungen zwischen ZAK und bestimmten Ribosomenproteinen führen dann dazu, dass spezielle Bereiche von ZAK dimerisieren, sich also zu einem Zweierkomplex zusammenschließen. Das setzt die Signalkaskade in Gang.

„Ein tieferes Verständnis dieser Mechanismen ist aus mehreren Gründen wichtig“, sagt Beckmann: Zum einen agiert ZAK sehr früh in der zellulären Stressantwort, die Klärung seiner Erkennungsmechanismen liefert daher wichtige Einsichten, wie Zellen Störungen mit hoher zeitlicher Präzision wahrnehmen und wie ribosomale Qualitätskontrolle, die nachgeschalteten Signalwege und die Immunantwort zusammenspielen. Außerdem ist ZAK auch therapeutisch relevant, denn eine fehlerhafte Regulation der ZAK-Aktivität ist mit entzündlichen Erkrankungen und chronischem Ribosomenstress assoziiert. „Unsere Ergebnisse beleuchten somit ein zentrales Prinzip der eukaryotischen Stressbiologie“, sagt Beckmann. „die Translationsmaschinerie selbst dient hier als Überwachungsplattform, von der aus globale Stresssignale initiiert werden.“

V.L. Huso et al.: ZAK Activation at the Collided Ribosome. Nature 2025